我國是胃（wèi）癌高發國家，且以中晚（wǎn）期患者為主。腹膜（mó）是晚期胃（wèi）癌最常見的復發轉移部位，約有（yǒu）20%的（de）患者在術前或術中（zhōnɡ）診斷有腹（fù）膜轉移，約50%的III期胃癌（ái）患者根治（zhì）術后發生（shēnɡ）腹膜轉移（yí），既往（wǎnɡ）伴有腹膜（mó）轉移的晚（wǎn）期患者的（de）中位總生（shēnɡ）存期（OS）只有（yǒu）3~6個（ɡè）月，5年OS率（lǜ）低于2%[1]。近年（nián）來，隨著新（xīn）型藥物和（hé）治療技術的革新，部（bù）分晚期胃（wèi）癌伴腹膜（mó）轉移患者（zhě）的預后得（dé）到了顯著（zhù）改善[1]。南方醫科（kē）大學南方（fānɡ）醫院趙麗瑛醫師分享1例（lì）人類表皮（pí）生長因子（zǐ）受體2（HER-2）陽性（xìnɡ）晚期胃癌（ái）病例：患（huàn）者男性，67歲（suì），胃癌伴（bàn）腹膜及淋（lín）巴結轉移（yí）（IV期（qī））。該患者（zhě）胃鏡取原（yuán）發病灶HER-2(1+), 經腹（fù）腔鏡探查（chá）發現腹膜（mó）轉移，腹膜（mó）轉移灶取（qǔ）病理后再（zài）次病理檢（jiǎn）測發現HER-2(3+)。經多學（xué）科討論后（hòu）給予：化（huà）療+曲妥（tuǒ）珠單抗+PD-1單抗轉化（huà）治療，5周期后（hòu）評價腫瘤（liú）緩解后行（xínɡ）胃癌根治（zhì）性手術及（jí）術后治療（liáo），一線聯合治療（liáo）13個月（yuè）后出現腫瘤進展，進展時以腹（fù）膜轉移病（bìnɡ）灶為主，并且（qiě）出現大量（liànɡ）癌性腹水（shuǐ），且患者（zhě）高齡、一般狀況（kuànɡ）較差（PS評分3分）。二線治（zhì）療采用我（wǒ）國自主研（yán）發的抗HER-2抗體偶聯藥物（ADC）藥物聯合PD-1單抗治療2周期達到（dào）部分緩解（jiě）（PR），無（wú）進展生存（cún）期（PFS）已經達到7個（ɡè）月，患（huàn）者OS已（yǐ）經突破24個月。
病例（lì）介紹
基本情況（kuànɡ）
患者，男性，67歲。
主訴：因（yīn）“進食哽（ɡěnɡ）噎感伴嘔（ǒu）吐半年余（yú）”于2021年10月22日入院。
家族史：無特殊。
ECOG評分：1分
本次診療（liáo）經過
2021年10月（yuè）13日 門診胃鏡示：環賁門見巨大（dà）潰瘍，病（bìnɡ）變侵及賁門口約10cm 范圍（圖（tú）1）；顧z病理（lǐ）：胃底賁門低分化（huà）腺癌，部分（fēn）為印戒細胞癌。病（bìnɡ）理分子及（jí）組化：Her-2(1+)，PD-L1(22C3)CPS≈2；MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)；原位雜交： EBER(-)。腫瘤標志（zhì）物： CEA:5.46ug/L,CA-199:199.86U/mL（圖2）。
圖1 2021年（nián）10月胃（wèi）鏡
圖2 2021年（nián）10月病（bìnɡ）理
2021年10月（yuè）22日 全腹增強（qiánɡ）CT示：胃底部胃（wèi）壁不規則（zé）增厚，最厚1.9cm, 以（yǐ）賁門為中（zhōnɡ）心向周圍生長，侵犯食管（ɡuǎn）下段；胃底賁門周圍多發（fā）淋巴結轉移，最（zuì）大1.4x2.3cm（圖（tú）3）。
圖3 2021年（nián）10月全（quán）腹增強CT
2021年10月（yuè）25日 腹腔鏡探（tàn）查示：腹（fù）膜見可以（yǐ）癌結節，PCl評分2分；腫瘤位于（yú）賁門胃底（dǐ），侵出漿（jiānɡ）膜面，侵犯膈肌（jī）腳；胃周淋巴（bā）結明顯腫大；腹主動脈旁、腸系膜根（ɡēn）部等未見明顯腫大（dà）淋巴結；探查（chá）分期：sT4bN2M1。手術：腹腔鏡探（tàn）查+腹膜（mó）結節活檢（jiǎn）+胃周淋（lín）巴結活檢（jiǎn）。術后（hòu）病理：脫落細胞學（xué）陽性（圖（tú）4）。腹膜結節：見低分（fēn）化腺癌浸（jìn）潤，符（fú）合胃腺癌（ái）種植轉移（yí）；胃周淋巴（bā）結1、胃（wèi）周淋巴結2：淋巴（bā）結見癌轉移。免（miǎn）疫組化：Her-2(3+)、PD-L1(22C3)CPS≈5、pMMR、原位雜交（jiāo）：EBER(-)（圖5）。
圖4 2021年（nián）10月術后病理
圖5 2021年（nián）10月術后病理
臨床診斷：1.賁門胃底腺（xiàn）癌（sT4bN2M1，腹（fù）膜轉移，CY1&P1）；2.慢性（xìnɡ）淺表性胃（wèi）炎；3.三尖瓣輕度返流；4.雙下肢動脈多發斑塊（kuài）；5.雙側頸動脈斑塊（kuài）。
轉化治療（liáo）
2021年10月（yuè）28日至（zhì）2022年1月26日 給予奧沙利（lì）鉑+卡培（péi）他濱+曲（qǔ）妥珠單抗（kànɡ）+PD-1單抗5周期轉化（huà）治療。
2022年1月26日 增（zēnɡ）強CT（胸+全腹（fù））示：胃（wèi）底部胃壁（bì）不規則增（zēnɡ）厚，較前減（jiǎn）輕，現（xiàn）最厚1.5cm ( 原1.9cm ), 并侵（qīn）犯食管下（xià）段；胃底（dǐ）賁門周圍多發淋巴（bā）結轉移，較前減少（shǎo）、縮小，現最大0.6X1.4cm (原1.4x2.3cm )（圖（tú）6）。肺部未見可疑轉移（yí）性病灶。療效評價：PR。
圖6 2022年（nián）1月全腹（fù）增強CT
2022年2月22日 復查胃鏡示（shì）：1.胃（wèi）底賁門癌（ái）；2.慢（màn）性淺表性（xìnɡ）胃炎（圖（tú）7）。
圖7 2022年（nián）2月胃鏡
22年2月24日（rì） 腹腔鏡探查示：腹腔內無（wú）腹水，左側膈肌附近（jìn）腹膜可見單個結節；腫瘤（liú）位于賁門胃底大彎（wān）側，環周型生（shēnɡ）長，局（jú）部侵透漿（jiānɡ）膜侵犯左（zuǒ）側膈肌腳；胃周可（kě）見散在腫大淋巴結。術中診斷：賁門胃底癌（sT4bN2Mx）。手術：腹腔鏡探查+全（quán）胃切除+D2淋巴（bā）結清掃+Roux-en-Y吻合術。術后病理（lǐ）：中至低（dī）分化腺癌（ái），浸潤至漿（jiānɡ）膜下層，局部累及（jí）食管壁全（quán）層，TRG評級：2級；（近切（qiē）緣）及雙側自檢切（qiē）緣未見癌（ái）；（腹膜結節）為纖維組織，未見癌；送檢（jiǎn）淋巴結未（wèi）見癌轉移（yí）(0/69)；脫落細胞（bāo）學陰性（圖8）。免（miǎn）疫組化： HER-2（1+），PD-L1（22C3）CPS=5，pMMR，EBV(-)。術后病理分（fēn）期：ypT3N0M0，TRG 2級 。手（shǒu）術后恢復：順利，術后（hòu）7天出院（yuàn）。
圖8 2022年（nián）2月術后（hòu）病理
術后治療（liáo）
2022年4月8日 給予（yǔ）奧沙利鉑+卡培他（tā）濱+曲妥（tuǒ）珠單抗+PD-1單抗第6周期治療（liáo）。
2022年5月5日至2022年5月27日（rì），給予卡培他（tā）濱+曲妥（tuǒ）珠單抗+PD-1單抗第7-8周期（qī）治療（第（dì）7程治療（liáo）時出現奧（ào）沙利鉑過敏）。
2022-06-21 復查CT示（shì）：全胃切（qiē）除食管空（kōnɡ）腸吻合術后，食管空腸吻合口及（jí）空腸-空（kōnɡ）腸吻合口（kǒu）腸壁稍增（zēnɡ）厚，未見明確腫瘤復發（fā）征象；腹（fù）腔內及腹（fù）膜后見多（duō）發小淋巴（bā）結，最大徑6mm（圖9）
圖9 2022年（nián）6月腹部（bù）CT
2022年6月20日至2022年（nián）9月27日 給予（yǔ）卡培他濱（bīn）+曲妥珠（zhū）單抗+PD-1單抗第9-12周期（qī）治療。2022年9月27日（rì）最后一次（cì）治療后患（huàn）者自行停（tínɡ）藥。
2022年9月26日 復查CT示（shì）：全胃切（qiē）除、食（shí）管空腸吻（wěn）合術后，食管空（kōnɡ）腸吻合口（kǒu）及空腸-空腸吻合（hé）口腸壁稍（shāo）增厚，大致同前，未見明確腫瘤（liú）復發征象（xiànɡ）；腹腔（qiānɡ）內及腹膜（mó）后多發小（xiǎo）淋巴結，同（tónɡ）前（圖10）。
圖10 2022年9月腹（fù）部CT
2023年1月16日 患（huàn）者因“腹（fù）痛伴腹痛（tònɡ）2天”急（jí）診就診。血清指標提示CEA、CA-199 顯著（zhù）上升（圖（tú）11）。 查（chá）體+B超（chāo）示：腹脹，大（dà）量腹腔積液。腹（fù）水細胞學（xué）送檢：見大量腺癌（ái）細胞（圖（tú）12）。
圖11 2023年1月血（xuè）清指標
圖12 2023年1月病（bìnɡ）理檢查
2023年1月19日 全（quán）腹CT示（shì）：全胃切（qiē）除、食管空腸吻合術后（hòu），食管空（kōnɡ）腸吻合口（kǒu）較前增厚（hòu）；右（yòu）側心膈角（jiǎo）區、右側胸骨（ɡǔ）旁、肝門區（qū）及腹膜后（hòu）多發腫大（dà）淋巴結轉移，較大2.1x1.4cm；腹盆（pén）腔大量積液，較前進展；腹（fù）膜稍增厚（hòu），局部（bù）見結節影（yǐnɡ），考（kǎo）慮腹膜轉移可能（圖13、圖14）。
圖13 2023年1月全（quán）腹CT
圖14 2023年1月全（quán）腹CT
2023年1月28日腹腔（qiānɡ）鏡探查示（shì）：全腹壁（bì）、肝臟表（biǎo）面、肝圓韌帶、橫結腸表（biǎo）面、小腸、盆（pén）腔等廣泛（fàn）轉移灶，腫物表面呈（chénɡ）多發結節狀、膠凍樣。術后病（bìnɡ）理：（腹（fù）膜結節）低分化腺（xiàn）癌，免（miǎn）疫表型結合臨床病（bìnɡ）史符合胃（wèi）腺癌轉移（yí），局部見脈管內癌栓（shuān）。術后予多西（xī）他賽160mg 腹腔灌注（zhù）3次。新（xīn）發腹膜轉移病灶再（zài）次活檢后（hòu）免疫組化（huà）： Her-2（1+）、PD-L1CPS≈1，pMMR、 原位（wèi）雜交： EBER（-）（圖15）。評價：疾病（bìnɡ）進展（PD）。
圖15 2023年1月病（bìnɡ）理檢查
臨床診斷：1.胃（wèi）癌（術后（hòu）復發，rIV）；2.腹膜（mó）繼發惡性（xìnɡ）腫瘤；3.腹（fù）腔淋巴結轉移；4.縱膈（ɡé）淋巴結轉移；5. 腹（fù）腔積液；6.手術后狀態（全胃切除（chú）術后）。
二線治療（liáo）
考慮到患（huàn）者既往HER-2陽性，PD-L1表達陽性，二（èr）線治療采（cǎi）用抗HER-2 ADC藥物聯合PD-1單抗治療。
2023年3月8日、2023年3月（yuè）30日 給予維迪（dí）西妥單抗（kànɡ）+PD-1抗體 1-2周（zhōu）期治療。
2023年3月30日 血（xuè）清指標示（shì）：CEA、CA-199 顯著下（xià）降（圖16）。
圖16 2023年3月血（xuè）清指標
2023年4月24日 二（èr）線治療2周期后復查全腹CT示：肝（ɡān）門區及腹（fù）膜后多發（fā）小淋巴結，較前明顯縮小，現較大（dà）0.6x0.4cm ；右側心（xīn）膈腳區，右側胸骨（ɡǔ）旁淋巴結已消失；原腹盆（pén）腔大量積液，較前基本吸（xī）收；腹（fù）膜稍增厚（hòu），較前減輕，局部見結節影，考慮（lǜ）腹膜轉移（yí）（圖17）。療效（xiào）評價：PR。
圖17 2023年4月全（quán）腹CT
診療經過見圖18。
圖18 診療經過
病例總結：
該患者老（lǎo）年男性，晚期賁門胃底腺（xiàn）癌伴腹膜（mó）轉移，sT4bN2M1，原發（fā）灶HER-2(1+)，腹膜轉移（yí）灶HER-2(3+)。奧沙利（lì）鉑+卡培（péi）他濱+曲（qǔ）妥珠單抗（kànɡ）+PD-1單抗治（zhì）療5周期（qī）達到PR，行胃癌（ái）根治性手（shǒu）術，術后（hòu）病理分期（qī）ypT3N0M0。術后（hòu）采用卡培（péi）他濱±奧（ào）沙利鉑+曲妥珠單抗+PD-1單抗（kànɡ）治療7個（ɡè）周期后，患（huàn）者自行停（tínɡ）藥。停藥三個（ɡè）月后腫瘤（liú）復發，出（chū）現廣泛腹（fù）膜轉移、淋（lín）巴結轉移（yí）、大量（liànɡ）惡性腹水（shuǐ），PS評分3分。二線治療（liáo）采用抗HER-2 ADC+PD-1單抗治（zhì）療2周期（qī）評效PR，PFS達 7個月，OS突破（pò）24個月（yuè）。
病例點評
HER-2是胃癌（ái）靶向治療（liáo）的經典靶（bǎ）點，我國胃癌（ái）患者HER-2陽性率約為12%～13%[2,3]。2010年，ToGA研究[4]首次證實抗HER-2靶（bǎ）向藥物曲（qǔ）妥珠單抗（kànɡ）聯合化療（liáo）較單純化（huà）療明顯延（yán）長HER-2陽性（xìnɡ）晚期胃癌（ái）患者的中（zhōnɡ）位OS，確立了（le）抗HER-2藥物（wù）的標準一（yī）線治療地（dì）位。2021年（nián），KEYNOTE-811研究[5]證實（shí），在曲妥（tuǒ）珠單抗聯合化療基（jī）礎上聯合（hé）PD-1單抗可以（yǐ）顯著提高（ɡāo）客觀緩解（jiě）率（ORR）和中（zhōnɡ）位未進展（zhǎn）生存期（mPFS）。同（tónɡ）時，靶（bǎ）向HER-2的ADC藥物（wù）也在晚期（qī）胃癌中取（qǔ）得突破，進一（yī）步延長了（le）HER-2陽性晚（wǎn）期胃癌患（huàn）者的生存（cún）時間。
在我國自（zì）主研發的（de）新型抗HER-2 ADC藥物關鍵研究C008[6]中，針對≥2線標準治療失敗（bài）的HER-2 陽性晚期胃（wèi）癌患者，客觀緩解率（ORR）達到24.8%，疾病控制（zhì）率（DCR）為42.4%，中（zhōnɡ）位無進展（zhǎn）生存期（PFS）為4.1個月，中位總生（shēnɡ）存期（OS）達到（dào）7.9個（ɡè）月。安全（quán）性方面，主要不良反（fǎn）應為血液（yè）學毒性，未（wèi）發現間質性肺炎、心臟毒（dú）性等嚴重（zhònɡ）不良反應，無（wú）治療相關死亡；贑008研究結果，該ADC藥物在國內獲批HER-2陽性晚期胃（wèi）癌治療適應證，2023版中國臨床腫瘤學（xué）會（CSCO）胃（wèi）癌診療指（zhǐ）南進一步（bù）提升了其（qí）推薦等級[7]。另外（wài）新版CSCO指南（nán）在轉移性（xìnɡ）胃癌二線靶向治療（liáo）注釋中標注，ADC藥物用（yònɡ）于胃癌二（èr）線治療可（kě）取得良好（hǎo）的效果[7]。
由于胃癌（ái）具有高度（dù）異質性，《胃癌（ái）胃鏡活檢（jiǎn）標本HER-2檢（jiǎn）測中國專家共識（2023版）》[8]推薦多點活檢（jiǎn）以提高檢（jiǎn）測準確性（xìnɡ）。另（lìnɡ）外曲妥珠（zhū）單抗治療（liáo）會影響胃（wèi）癌HER-2狀態（tài），因（yīn）此指南推（tuī）薦一線使（shǐ）用曲妥珠（zhū）單抗治療（liáo）進展后再（zài）次進行胃（wèi）鏡活檢病（bìnɡ）理學檢查（chá）確認HER-2狀態[8]。本例（lì）患者初始（shǐ）原發灶HER-2（1+），初始（shǐ）腹腔轉移（yí）灶HER-2（3+），采用化（huà）療聯合曲（qǔ）妥珠單抗（kànɡ）和免疫治（zhì）療方案轉化治療+根治性手（shǒu）術+維持（chí）治療，停（tínɡ）藥復發后（hòu）腹膜轉移（yí）灶HER-2（1+），體現了胃（wèi）癌患者HER-2表達的時（shí）空異質性（xìnɡ），也提示（shì）了多點多（duō）部位活檢（jiǎn）對于檢測（cè）HER-2狀態的（de）必要性。本（běn）例患者一（yī）線進展后（hòu）瘤負荷量（liànɡ）大，出現伴有（yǒu）廣泛腹膜（mó）轉移的大（dà）量惡性腹（fù）水，既（jì）往該類型（xínɡ）患者單純化療的有（yǒu）效率低，中（zhōnɡ）位OS為3~6個（ɡè）月，且該患者高齡，體力狀態差，化療耐受（shòu）性差。針對患者初始（shǐ）HER-2（3+）的病理（lǐ）結果，及患（huàn）者個體情況，二線治療（liáo）采用抗HER-2 ADC藥物+PD-1單抗治療，2周（zhōu）期治療后（hòu）即達到PR，且（qiě）患者體力（lì）狀態快速（sù）好轉，PFS達到7個月（yuè），遠超過C008研究中的（de）4.1個（ɡè）月。北京大學（xué）腫瘤醫院（yuàn）沈琳教授（shòu）團隊新近（jìn）發表在柳（liǔ）葉刀子刊（kān）《EClinicalMedicine》上（shànɡ）的探索性（xìnɡ）I期臨床（chuánɡ）研究結果（ɡuǒ）提示，維迪西（xī）妥單抗聯合特瑞普（pǔ）利單抗治（zhì）療二線及（jí）以上胃癌（ái）患者的ORR達43%，持續緩解（jiě）時間（DOR）為5.1個（ɡè）月，DCR為75%，中（zhōnɡ）位PFS 為6.2個月，中位總生存期（OS）為 16.8個月，且安全性（xìnɡ）良好[9]。以上真（zhēn）實世界病（bìnɡ）例及臨床（chuánɡ）研究均看（kàn）到維迪西（xī）妥單抗聯合PD-1單抗用（yònɡ）于二線及（jí）以后患者（zhě）治療有效（xiào）性和安全（quán）性，期（qī）待更大樣本量的III期臨床研究進一步證實（shí）該聯合治（zhì）療方案的（de）確切療效（xiào）。
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